Der problematischste Browser ist Internet Explorer (besonders 6 und darunter, 7 ist nicht so schlecht, und 8 ist ein großer Schritt in die richtige Richtung).
Auch wenn IE den Großteil des Marktes hält, entwickeln Sie für einen standardkonformen Browser wie Firefox oder Webkit (Chrome und Safari) mit einem XHTML-Doctype, dann beheben Sie die Diskrepanzen auf IE zu einem späteren Zeitpunkt. Auf diese Weise erreichen Sie die maximale Kompatibilität mit wenig oder gar keinen Anstrengungen (wenn es in der Gecko oder Webkit Engine funktioniert, sind Sie fast sicher, dass es für die meisten Browser funktioniert [außer IE, aber in den meisten Fällen werden Sie auch sein sehr nah an perfekt]).
Die meisten Probleme, die mit IE auftreten, sind im Internet gut dokumentiert und lassen sich leicht beheben, wenn Ihre Seite standardkonform ist.
Wenn Sie zuerst für IE (insbesondere IE6) entwickeln, dann versuchen Sie, Ihre Seite mit den anderen Browsern arbeiten zu lassen, das wird problematisch sein, da Ihre Änderungen wahrscheinlich IE Rendering brechen wird.
Auch eine andere Sache, die zu beachten ist, ist, dass Schriftart Verfügbarkeit und Rendering unterscheidet sich von Plattform zu Plattform. Verdana unter Windows wird möglicherweise nicht gleich wie auf einem Mac geglättet, und die Schriftart ist möglicherweise nicht einmal auf * nix vorhanden.
Quirksmode hat eine umfassende Liste von Funktionen auf einem bestimmten Browser unterstützt:
Compatibility Master Table (quirksmode.org)
persönlich meine größte peeve mit IE6 ist seine schlechte Unterstützung für PNG-24 mit Transparenz. Es erfordert eine filter, um es etwas zu unterstützen.